Una ricerca italiana svolta su organoidi svela i difetti precoci dello sviluppo del sistema nervoso centrale già in fase embrionale, rafforza l'importanza cruciale dello screening neonatale e apre nuove prospettive terapeutiche.

L'Atrofia Muscolare Spinale o SMA - una malattia del sistema nervoso tradizionalmente associata a neurodegenerazione dei motoneuroni - colpisce il sistema nervoso centrale molto prima di quanto si pensasse, già nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. È questa la scoperta centrale di uno studio appena pubblicato su Nature Communications, frutto di una collaborazione che ha visto lavorare fianco a fianco i gruppi di ricerca del “Centro Dino Ferrari”, dell’Università Statale di Milano, di Humanitas University e della Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, con il contributo della Columbia University di New York.

La ricerca, coordinata da Stefania Corti, Professoressa di Neurologia all'Università degli Studi di Milano e Direttrice della SSD Malattie Neuromuscolari e Rare del Policlinico di Milano, e da Simona Lodato, Professoressa di Anatomia Umana presso Humanitas University e group leader del laboratorio di Neurosviluppo dell'IRCCS Istituto Clinico Humanitas, ribalta la visione tradizionale della SMA come malattia esclusivamente del motoneurone. Utilizzando organoidi, strutture tridimensionali derivate da cellule di pazienti che riproducono in miniatura il tessuto nervoso, le due ricercatrici e i loro team hanno potuto osservare cosa accade nel sistema nervoso dei pazienti sin dalle prime fasi del suo sviluppo.

"Abbiamo scoperto che la carenza di SMN, proteina fondamentale per il funzionamento dei motoneuroni e la cui mancanza è causa diretta della SMA, non danneggia solo i motoneuroni maturi, ma altera profondamente i programmi di differenziamento già a livello dei progenitori neurali", spiega Stefania Corti. "Questo significa che la malattia inizia molto prima della comparsa dei sintomi, e rafforza l'importanza cruciale dello screening neonatale e del trattamento precoce".

"Gli organoidi ci hanno aperto una finestra su processi biologici finora inaccessibili", aggiunge Simona Lodato. "Per la prima volta abbiamo potuto seguire in tempo reale come la mancanza di SMN comprometta le traiettorie di sviluppo neuronale, creando una sorta di 'blocco' nella maturazione delle cellule. Questi strumenti sono preziosi non solo per comprendere i meccanismi della malattia, ma anche per testare nuove strategie terapeutiche in un contesto umano".

Le analisi di sequenziamento a singola cellula di queste complesse strutture tridimensionali che ricapitolano importanti step del differenziamento neuronale e nella formazione di reti funzionali hanno rivelato alterazioni diffuse che coinvolgono diverse popolazioni neuronali, al di là dei già centrali motoneuroni, mentre le registrazioni elettrofisiologiche hanno evidenziato una ipereccitabilità anomala sia negli organoidi spinali che cerebrali, dimostrando che le disfunzioni si estendono all'intero sistema nervoso centrale.

Lo studio ha inoltre dimostrato che un trattamento precoce (con oligonucleotidi antisenso ottimizzati per la biodistribuzione, capaci di aumentare i livelli di proteina SMN) è in grado di correggere sia i difetti morfologici che funzionali precoci, ripristinando i normali pattern di attività elettrica e riducendo significativamente la morte cellulare, che determina le forme di neurodegenerazione che si osservano nei giovani pazienti affetti da SMA. Un risultato che fornisce una solida base scientifica per l'importanza dell'intervento terapeutico tempestivo nei pazienti.

L'Atrofia Muscolare Spinale rimane una delle principali cause genetiche di morte infantile, ma le terapie approvate negli ultimi anni hanno radicalmente cambiato la prognosi dei pazienti. Questo studio aggiunge un tassello fondamentale alla comprensione dei meccanismi alla base della malattia, indicando che i benefici maggiori si ottengono quando il trattamento inizia prima che i danni al sistema nervoso diventino irreversibili, idealmente in fase presintomatica, grazie anche allo screening neonatale.

La pubblicazione rappresenta il coronamento di anni di lavoro congiunto tra istituzioni che costituiscono l'eccellenza della neurologia e delle neuroscienze italiane. Il Centro Dino Ferrari dell'Università degli Studi di Milano e del Policlinico di Milano è da decenni un punto di riferimento internazionale per le malattie neuromuscolari; l’Univeristà Statale di Milano ha contribuito in modo determinante allo sviluppo di modelli innovativi di malattia, inclusi gli organoidi utilizzati in questo studio, e alla definizione di nuovi approcci terapeutici per la SMA; Humanitas University e l'IRCCS Istituto Clinico Humanitas hanno sviluppato una expertise riconosciuta nella biologia dello sviluppo del sistema nervoso e nell’impatto che questa possa avere in malattie neurodegenerative; la Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico garantisce quel continuum tra ricerca e clinica che permette di tradurre le scoperte scientifiche in benefici concreti per i pazienti.

Targeted antisense oligonucleotide treatment rescues developmental alterations in spinal muscular atrophy organoids

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