Test combinato: cos'è e perché è importante farlo



Buongiorno a tutte, sono il dottor Persico e sono il responsabile del servizio di Medicina e Chirurgia Fetale del Policlinico di Milano che opera all'interno della Clinica Mangiagalli dove avete già prenotato un test di screening prenatale importante che è chiamato test combinato e in questa chiacchierata cercherò in qualche modo di fornirvi il massimo delle informazioni riguardo a quello che vi appresterete a fare nel corso dei prossimi giorni della prossima settimana.


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L'importanza dello Screening

Innanzitutto diciamo che una cosa importante da sottolineare è proprio il concetto di screening.

Screening vuol dire cercare in qualche modo all'interno della popolazione generale di identificare un gruppo di persone che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di determinate patologie e a quel gruppo di persone in qualche modo cercare di riservare degli approfondimenti dal punto di vista diagnostico.

Vi faccio un esempio che è quello che sicuramente a tutte voi è molto noto che è quello del pap-test cui si sottopongono tutte le donne da una certa età in poi periodicamente e quello è un test di screening per evidenziare il gruppo di persone a rischio per lo sviluppo di alcune patologie soprattutto dal punto di vista oncologico del collo dell'utero. Ora anche nel caso del pap-test noi sappiamo che non abbiamo un risultato dal test che è un risultato di presenza o assenza di malattia ma è un risultato di maggiore probabilità che poi richiede degli approfondimenti dal punto di vista diagnostico e nel momento in cui si fanno questi approfondimenti per esempio una colposcopia allora poi si avrà una risposta nei termini di presenza di malattia oppure assenza di malattia e quei casi vengono chiamati i falsi positivi.

Se portiamo questo alla gravidanza e all'ambito prenatale il ragionamento è molto simile: la differenza è che tutte voi vi trovate in un periodo di gravidanza che è compreso tra le 11 e le 13 settimane di gestazione e questo è un momento molto utile per eseguire uno screening, un esame che viene offerto a tutte le donne in gravidanza per evidenziare il gruppo di gravidanze che è un po' più esposto per alcune malattie che riguardano il feto. Le malattie che riguardano il feto in linea di massima possono dividersi in due grossi gruppi:

  • le anomalie che riguardano i cromosomi, quindi anomalie genetiche / cromosomiche
  • le anomalie che riguardano lo sviluppo degli organi che sono appunto le malformazioni fetali

In generale ricordiamoci sempre che la stragrande maggioranza delle gravidanze non è interessata da nessuna di queste due problematiche, perché se noi prendiamo le anomalie cromosomiche e le malformazioni insieme, queste vanno ad interessare una percentuale abbastanza bassa di tutte le gravidanze intorno al 3 o 4 per cento, quindi 1-2 per cento di anomalie cromosomiche, 1-2 per cento di malformazioni fetali.

La diagnosi di anomalie di sviluppo degli organi che riguardino il cuore o il cervello, o altre parti del corpo viene fatta in genere con un'ecografia.

L'ecografia è un esame molto conosciuto, è un esame non dannoso, è un esame che però deve essere fatto con determinati criteri di dettaglio e di accuratezza e già nel primo trimestre di gravidanza una percentuale non indifferente che è almeno del 30-40 per cento di alcune malformazioni molto gravi possono essere o diagnosticate o escluse come avviene nella maggior parte dei casi.

Le anomalie cromosomiche invece sono un discorso diverso riguardano l'assetto del nostro DNA in cui normalmente ogni persona ha un certo numero di cromosomi, una certa struttura di questi cromosomi, però sappiamo appunto che nel 1-2 per cento dei casi ci possono essere degli errori. Tra questi la più frequente è sicuramente la trisomia 21 anche conosciuta come Sindrome di Down che concettualmente alla base della patologia presenta un assetto cromosomico in cui invece di avere due coppie del cromosoma 21 ce ne sono tre.

Così può succedere per altri cromosomi come il cromosoma 18 il cromosoma 13 e poi c'è tutto un altro gruppo di possibili anomalie dei cromosomi in cui non c'è una copia in più o una copia in meno di un cromosoma, però ci possono essere delle alterazioni per esempio in una piccola zona di un cromosoma, a volte una zona più grande, a volte una zona microscopica di un cromosoma che può mancare oppure può essere in eccesso.

 

Il concetto fondamentale è che le anomalie cromosomiche possono associarsi o meno a dei problemi nello sviluppo di una persona soprattutto dal punto di vista cognitivo, intellettuale, dal punto di vista neurologico.

E' per questo che il nostro compito come medici di medicina prenatale cercare in qualche modo di darvi più informazioni possibili sulla possibilità o meno che il feto possa essere affetto da una malattia cromosomica. La malattia cromosomica tra l'altro può presentarsi anche in assenza di malformazioni degli organi, altre volte invece le due cose possono coincidere. Il tutto ricordatevi sempre, lo sottolineerò più volte, in una minoranza delle gravidanze.

 

 


Amniocentesi e Villocentesi

Come si diagnostica una malattia cromosomica?

L'unico modo per avere una risposta di certezza per le anomalie dei cromosomi note, è quella di sottoporsi ad un esame invasivo.

Nel caso di un feto bisogna cercare di fare un prelievo di un tessuto che sia il più corrispondente possibile al tessuto che riguarda poi il corpo del feto. Le due metodiche classiche che insomma sono conosciute più o meno da tutti sono la villocentesi e l'amniocentesi.

Dal punto di vista pratico questi esami comportano l'inserimento di un ago molto sottile, parliamo di meno di un millimetro, attraverso l'addome materno per andare a fare un prelievo o di un piccolo frustolino di tessuto placentare, e questa è la villocentesi, oppure all'interno della cavità amniotica per prelevare una piccola quantità di liquido amniotico e quindi l'amniocentesi. Dal punto di vista concettuale sono molto simili come procedure e il tipo di risultati che forniscono sono assolutamente sovrapponibili.

La differenza principale è che la villocentesi non può essere eseguita prima delle 11 settimane di gravidanza, mentre l'amniocentesi non può essere eseguita prima delle 16 settimane di gravidanza perché eseguirle troppo precocemente può portare a effetti dannosi sulla gravidanza e sullo sviluppo del bambino.

Quindi la procedura diagnostica per avere una risposta di certezza sulle malattie cromosomiche più conosciute è sottoporsi ad un esame invasivo, villocentesi o amniocentesi.

 

Perché non facciamo villocentesi e amniocentesi a tutte le donne in gravidanza visto che abbiamo un test che ci dà una risposta più o meno certa?

Il motivo è che prima di tutto è un sentire comune quello secondo il quale le persone non amano molto essere sottoposte a procedure invasive, soprattutto in un periodo delicato come quello della gravidanza; ma ancora più importante è il discorso che la procedura, per quanto sia molto poco invasiva, può essere in alcuni casi associata con degli esiti che non sono quelli sperati. Purtroppo il rischio più importante legato all'utilizzo di queste tecniche è la perdita dell'intera gravidanza.

Questo può avvenire perché – per quanto noi siamo in un contesto di alti volumi di procedure e di alti livelli di competenza – c'è una piccola percentuale di gravidanze che risente del microtrauma a cui viene sottoposta attraverso questo prelievo e successivamente nei giorni successivi si possano verificare degli eventi come dei dolori, delle perdite di sangue o di liquido amniotico che poi purtroppo possono portare ad un esito negativo.

Importante sapere quanto sono frequenti questi eventi dannosi legati alle procedure invasive. Una volta si pensava che più o meno succedessero nell'1 per cento delle gravidanze, ma in realtà oggi sappiamo da studi condotti negli ultimi anni che il rischio di perdita della gravidanza legata ad una villocentesi o una amniocentesi è molto più bassa soprattutto se viene fatta da operatori esperti o in centri come il nostro in cui c'è un numero molto elevato di procedure fatte settimanalmente.

Ma in ogni caso parliamo di una possibilità che si aggira intorno allo 0,2 per cento, una possibilità che dopo un esame invasivo poi si possa purtroppo avere un esito di questo tipo. Per questo si cerca di non fare una procedura invasiva a tutte le donne in gravidanza se non necessaria, ma di selezionare quelle che effettivamente sono un po’ più a rischio per lo sviluppo di queste possibili malattie fetali.



Test combinato

In ambito prenatale noi utilizziamo un test di screening che è quello che ad oggi è quello più consolidato ed è quello su cui esiste la maggiore documentazione anche dal punto di vista della letteratura scientifica che si chiama Test Combinato e che è fondamentalmente quello che vi appresterete a fare nell'arco dei prossimi giorni.

Si chiama combinato perché si compone di due parti una parte è una ecografia ed è una ecografia fatta con un certo livello di dettaglio sia per cercare di escludere eventuali grosse anomalie dal punto di vista dello sviluppo degli organi sia per poi andare a guardare alcuni parametri tra cui il più famoso è quello della traslucenza nucale.

 

Traslucenza nucale

La traslucenza nucale non è nient'altro che una piccola raccolta di liquido dietro il collo del feto ed è un valore che con l'ecografia si può misurare. Noi sappiamo che la stragrande maggioranza dei feti che poi non avrà nessun tipo di problema e che arriveranno a fine gravidanza con la nascita di un bambino che sta bene, ce l'hanno entro determinati limiti mentre sappiamo ormai da tanti anni che se troviamo un valore di traslucenza nucale – che si misura in mm – e che giusto per farvi un esempio invece che essere di 2 mm diventa di 4-5-6-10 mm allora abbiamo una spia, una spia che rappresenta, non una risposta di malattia, ma rappresenta semplicemente un segnale di allarme che giustifica in qualche modo l'esecuzione di approfondimenti dal punto di vista diagnostico come per esempio la villocentesi o la amniocentesi.

 

Test combinato cos’è?

Quindi il test combinato si compone di un'ecografia e un'altra componente importante è un prelievo di sangue che è il prelievo che farete qualche giorno prima dell'ecografia in modo da avere i risultati già pronti quando verrete per l'esame ecografico e che va a guardare due ormoni prodotti della placenta che vengono rilasciati nel sangue materno e che possono essere quantificati.

E' un concetto simile dal punto di vista del principio quello secondo cui questi due ormoni – che si chiamano beta HCG e PAP-A come sigla – sono in genere entro determinati limiti nella stragrande maggioranza delle gravidanze con esito normale; mentre in una parte delle gravidanze con anomalie dei cromosomi, questi ormoni possono essere alterati, quindi per esempio possono essere tutte e due molto bassi oppure uno molto alto e uno più basso.

In sostanza il concetto è che le informazioni dell'ecografia e l'informazione del prelievo di sangue vengono messi insieme e combinati all'interno di un programma – validato dal punto di vista scientifico e che viene utilizzato in gran parte del mondo nei centri che si occupano di screening prenatali o di diagnosi prenatale –  in cui tutti questi parametri alla fine vanno a generare un risultato e quindi ci dicono qual è la vostra tendenza ad essere più a rischio o meno a rischio per lo sviluppo delle anomalie cromosomiche più frequenti ma in generale diciamo di anomalie che riguardano i cromosomi e i geni.

La combinazione di questi fattori si traduce in un qualcosa che noi dobbiamo potervi comunicare, questo qualcosa è un numero.


Vi faccio un esempio pratico che chiarisce abbastanza bene le idee.

Noi partiamo da una probabilità naturale che ogni donna ha in gravidanza di avere un feto con alcune anomalie dei cromosomi prendiamo come esempio la trisomia 21 cioè la Sindrome di Down semplicemente perché è la più frequente.

Per esempio a 35 anni di età una donna ha una probabilità in genere intorno a 1 su 250 di trovarsi di fronte ad una situazione di questo tipo. Quindi l'età è il punto di partenza, quindi il vostro rischio naturale. Se noi poi abbiamo nello specifico della vostra gravidanza andando con l'ecografia a valutare tutta una serie di parametri e poi valutando i due ormoni del famoso BTest per intenderci che sono quelli di cui vi ho appena parlato e va tutto bene questo rischio poi può diventare 1 su 1000, 2000 3000...

Questo vuol dire una riduzione importante della probabilità e quindi un risultato rassicurante dal punto di vista della salute del feto.

Viceversa se ci sono dei parametri alterati che siano la translucenza nucale sopra ad un certo valore, o che siano questi due ormoni alterati in varie combinazioni, allora ovviamente il rischio può diventare più alto.

Qual è il concetto? Il concetto è che nel momento in cui un risultato finale è un risultato di cosiddetto alto rischio non è anche lì una diagnosi o una risposta di un problema certo, è un'indicazione che quando poi parlerete con il medico dei risultati vi spiegherà che in un caso di questo tipo – se il vostro desiderio è quello di avere il massimo dell'informazione – può valere la pena fare un esame invasivo quindi una villocentesi oppure una amniocentesi, perché a quel punto hai un'indicazione che tutto sommato giustifica anche eventualmente il rischio che è legato ad una procedura invasiva.

Se invece il risultato è un risultato di basso rischio quindi 1 su 2000, 3000, 5000, quello che sia, evidentemente il sottoporsi ad un esame invasivo diventa più rischioso in termini di possibile perdita della gravidanza rispetto alla probabilità di trovare un problema e quindi una malattia dal punto di vista fetale.

Ovviamente poi la vostra domanda sarà sicuramente quella di capire qual è l'accuratezza di questo test cioè nel caso in cui uno si sottopone a questo test quanti effettivamente casi con un problema vengono identificati e quanti invece possono sfuggire.

Ora, il test combinato esiste da 30 anni, 30 anni di esperienza dal punto di vista clinico e dal punto di vista scientifico e quindi sappiamo che se prendiamo la popolazione generale di possibili feti con delle anomalie dei cromosomi, prendiamo ad esempio la trisomia 2, il test combinato riesce a identificare il 90 per cento dei feti affetti da trisomia 21. Questo vuol dire che ovviamente ne rimane un 10 per cento in cui, nonostante un risultato di rassicurazione, l'eventualità di una malattia di quel tipo può non essere identificata.

C'è però da dire che in generale la maggior parte di questo 10 per cento che può sfuggire si colloca all'interno di una fascia di rischio che è una fascia cosiddetta intermedia, è come se fosse una fascia grigia di risultato che non è per esempio di 1 su 1000, 2000 e 3000 ma può essere di 1 su 400, 500, 600 che anche in genere dall'esperienza che abbiamo parlando con voi è qualcosa che non suona proprio molto molto rassicurante.

Test DNA fetale

In questi casi ovviamente possono essere presi in esame ulteriori approfondimenti al di là della villocentesi dell'amniocentesi e qui entriamo nel discorso di un test di cui avrete sicuramente sentito parlare che è il test del DNA fetale e il test del DNA fetale può essere effettivamente molto utile in quei casi di rischio intermedio cioè in quei casi in cui non abbiamo un rischio molto basso e rimane comunque un certo grado di preoccupazione dal punto di vista della possibilità di anomalie dei cromosomi e in questo caso parliamo in maniera molto specifica soprattutto della trisomia 21, perché il test del DNA fetale – che è un prelievo di sangue molto semplice di un campione che poi viene messo in apparecchiature molto sofisticate che vanno a contare o valutare dei frammenti di DNA che arrivano dalla placenta e che quindi appartengono al feto – è un test che sulla trisomia 21 ha dimostrato di avere un accuratezza molto molto alta che si avvicina anche se non arriva al 100 per cento però siamo nell'ordine del 99-99 virgola qualcosa per cento.

Per cui diciamo che in questo modo facendo il test combinato e avendo poi un risultato che viene discusso nell'ambulatorio ovviamente con il medico, a seconda del risultato si possono scegliere tre strade: quindi il non fare nulla se il rischio è molto basso, il sottoporsi ad un esame invasivo se invece viene fuori un indicazione di rischio oppure prendere in considerazione il test del DNA fetale in una fascia di rischio che non è alta ma non è nemmeno bassissima e in cui poi a quel punto per avere una rassicurazione maggiore si può ricorrere anche al test del DNA fetale.

 

Perché a questo punto visto che il DNA fetale ha un'accuratezza del 99 per cento non eseguiamo semplicemente quello?

Qui entriamo un po' nel vivo del discorso nel dire che il test combinato non dà solo informazioni sulle malattie dei cromosomi e quindi non dà solo informazioni per esempio sulla trisomia 21, ma come dicevamo prima è molto importante per: innanzitutto stabilire con accuratezza le settimane di

gestazione che in qualche modo alcune di voi hanno già stabilito calcolando dal primo giorno dell'ultima mestruazione oppure facendo una ecografia nelle prime settimane di gravidanza però sappiamo che il modo più efficace è quello di misurare la lunghezza del feto nel contesto di

questa ecografia che viene fatta intorno alla 12° settimana e poi facendo una ecografia con un certo livello di dettaglio si possono identificare oppure escludere dei problemi dello sviluppo appunto degli organi che nessun test del DNA fetale, e nemmeno la villocentesi o l'amniocentesi possono in qualche modo valutare perché vanno a fare una valutazione del nostro assetto cromosomico e non vanno a guardare come siamo in qualche modo conformati.

 

Altri fattori: gestosi

In più c'è un altro aspetto fondamentale che è un aspetto che è uscito fuori negli ultimi anni dopo degli studi molto importanti che hanno segnato una svolta fondamentale nella gestione della gravidanza e che non riguarda le anomalie cromosomiche, non riguarda le malattie malformative ma riguarda problemi in generale della gravidanza e nello specifico una malattia della gravidanza che si chiama pre-eclampsia o anche conosciuta come gestosi. In termini molto semplici e brevi stiamo parlando di situazioni in cui in una donna in gravidanza generalmente dopo il secondo trimestre quindi dopo le 20-22 settimane con una pressione arteriosa che fino a pochi giorni prima è stata perfetta, anzi bassa come spesso ce l'hanno le donne soprattutto in gravidanza, comincia ad alzarsi la pressione, comincia a svilupparsi un'ipertensione in gravidanza che associata con un'alterazione di alcuni parametri che riguardano l'esame delle urine o parametri del sangue configurano poi la diagnosi di gestosi o pre-eclampsia. Il problema fondamentale della pre-eclampsia e che è una patologia su cui noi possiamo intervenire quando si manifesta fino a un certo punto nel senso che quando la pressione comincia ad alzarsi abbiamo a disposizione farmaci per tenerla bassa, abbiamo a disposizione

una serie di terapie per controllare la situazione, però sappiamo che poi alla fine l'unica terapia efficace per la gestosi è l'espletamento del parto quindi far nascere il bambino perché una serie di meccanismi abbastanza complessi legati alla presenza della placenta poi una volta tolta la placenta rientrano e quindi in quelle donne con gestosi dopo il parto cominciano piano piano a tornare a valori di pressione normale. Il problema è che quando avviene e si manifestano dei sintomi tra virgolette è già troppo tardi possiamo temporeggiare per un certo periodo di tempo e però poi alla fine dobbiamo in qualche modo far nascere questo bambino. Se siamo costretti a far nascere un bambino in epoca molto prematura e quindi parliamo di un'epoca che va tra le 24 e le 28 settimane ci possono essere dei problemi perché la prematurità ovviamente porta alla nascita del bambino più fragile che è esposto a delle possibili problematiche legate al fatto di essere piccolo e di avere un basso peso alla nascita.

Per questo da molti anni si è cercato di capire se si può in qualche modo cercare già dall'inizio della gravidanza di identificare anche qui le donne maggiormente esposte allo sviluppo di una gestosi molto più avanti e quindi torniamo al concetto di screening.

 

Nel contesto del test combinato quindi la translucenza nucale e il Btest valutando sia i parametri del sangue sia valutando la vostra storia clinica e sia aggiungendo una misurazione del flusso

di sangue che arriva alla placenta, noi siamo nello stesso contesto, nello stesso appuntamento anche in grado di definire se voi siete più o meno esposte allo sviluppo di gestosi. Questo è molto importante perché non solo si identifica un gruppo di gravidanze che va seguita in un certo modo ma in quelle gravidanze è stato dimostrato da qualche anno che la somministrazione della banale aspirina ad un certo dosaggio che è di 150 mg riesce a prevenire più del 60 per cento dei casi che poi avranno una gestosi, quindi è un impatto enorme perché quelle situazioni in cui noi siamo costretti a far nascere un bambino molto presto, quindi in una epoca molto prematura con questo semplice meccanismo riusciamo semplicemente ad evitarlo e quindi a fare in modo che quella gravidanza possa andare molto più avanti ed esitare di una nascita a termine quindi a fine gravidanza. Quindi diciamo che riassumendo il concetto è che il test combinato è ormai un aspetto fondamentale dell'assistenza in gravidanza.

 

IMPORTANTE

Un aspetto da chiarire molto importante è che il test combinato non è l'alternativa alla villocentesi danno delle informazioni diverse;

quindi alcune di voi per esempio potrebbero decidere di sottoporsi comunque ad un esame invasivo, villocentesi o amniocentesi, per vostra scelta.

In alcuni casi data la situazione attualmente del Sistema Sanitario Nazionale Italiano sopra i 35 anni questa prestazione è in qualche modo offerta alle donne in gravidanza in maniera gratuita invece al di sotto le 35 anni no. Questo è una fase di transizione perché il concetto secondo cui sopra i 35 anni bisogna fare un esame invasivo è un concetto che è stato ampiamente superato per cui oggi se voi vi trovate in altri Paesi dove i protocolli sono già cambiati nessuno vi consiglierà mai allo scoccare del fatidico 35° anno di età di fare un esame invasivo. In Italia siamo ancora in una fase di passaggio ripeto, però a prescindere dall'età che ormai abbiamo scoperto è il fattore più debole nel decidere qual è il vostro rischio per problemi fetali ognuno è libero di fare la sua scelta l'importante è non confondere la villocentesi o l'amniocentesi come sostituto del test combinato perché il test combinato dà informazioni in più, dà informazioni in più sulla datazione della gravidanza, dà informazioni

in più sullo sviluppo anatomico. Voi sapete che intorno al V° mese, intorno alle 20 settimane si fa la classica ecografia morfologica.

 

Ecografia Morfologica

L'ecografia morfologica ha lo scopo di escludere o diagnosticare malformazioni degli organi che sia un ventricolo solo nel cuore invece che 2 o che siano altri organi interessati quello è lo scopo della ecografia morfologica. Ormai con il test combinato a 12 settimane almeno un terzo di queste possibili, ripeto rare se le prendiamo sul totale delle gravidanze, anomalie possono essere già diagnosticate e questa è un'informazione importante perché ci sono alcune anomalie fetali che non sono necessariamente associate poi con dei problemi molto gravi, però identificarle in epoca precoce ci dà tutto il tempo per fare gli approfondimenti diagnostici necessari e quindi eventualmente è certo, nel caso in cui si trova una malformazione, si fa la villocentesi e non si fa la villocentesi quella standard con la mappa cromosomica classica, ma si fanno degli esami genetici molto più approfonditi, si inquadra un pochino la situazione e per esempio ci sono anche alcune malformazioni fetali per esempio l'ernia diaframmatica ve ne dico una giusto per esempio addirittura in gravidanza possono giovare di un intervento prima della nascita per migliorare la situazione molto più avanti ovviamente non nel primo trimestre però questo è solo per darvi l'idea di quanto sia importante cominciare a valutare queste situazioni nel contesto del test combinato. Poi nel momento in cui il test combinato dà un risultato di basso rischio e una persona vuole comunque sottoporsi ad un esame invasivo è ovviamente libera di farlo, va a mettere un tassello su alcune malattie dei cromosomi su cui si può avere la certezza ma è un qualcosa che se i risultati, il test di screening, il test combinato e eventualmente il DNA fetale, danno un risultato di basso rischio è una cosa più che altro di conferma e quindi una conferma però al prezzo di un piccolo rischio legato all'invasività della procedura. Per concludere spero che insomma le informazioni che abbiamo fornito in questo video siano esaustive.

 

Vi ricordo che in ogni caso nell'ambulatorio quando verrete a fare l'ecografia si potranno riapprofondire e riprendere in mano alcune questioni e cercare di chiarire appunto e rispondere alle vostre domande.



Aggiornato alle 14:49 del 31/03/2020