Innovazione diagnostica e terapeutica nelle patologie del sistema nervoso centrale e periferico /
Neurologia - Malattie Neuromuscolari e Rare

L’attività di ricerca della Struttura è dedicata allo studio eziopatogenetico e allo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per le malattie neuromuscolari rare, con un approccio traslazionale che integra diagnostica avanzata su muscolo e nervo periferico, clinica, genetica, modelli sperimentali in vitro e in vivo, tecniche omiche applicate al tessuto muscolare e valutazione di terapie avanzate. Le principali aree di ricerca sono articolate in quattro ambiti.

Attività diagnostica e Laboratorio di Neuromiopatologia

La SSD è centro di riferimento nazionale per la diagnosi e l’assistenza delle malattie neuromuscolari rare, e accoglie pazienti e campioni biologici provenienti da strutture sanitarie di tutto il territorio italiano. Il laboratorio è riconosciuto da Regione Lombardia come Laboratorio Clinico Ultraspecialistico di Anatomia Patologica (certificazione SMeL attiva dal 2012, confermata il 23/11/2023 con codice SMeL 25033). Vengono analizzate ogni anno circa 120 biopsie di muscolo scheletrico e nervo periferico. La diagnostica integra analisi istologiche, istochimiche e immunoistochimiche per le principali proteine coinvolte nelle distrofie muscolari (distrofina, merosina, sarcoglicani, emerina etc) e per i marker di patologia infiammatoria (HLA-1, MAC, CD4, CD8, CD19), studi ultrastrutturali in microscopia elettronica per la conferma diagnostica di miopatie congenite e dismetaboliche, valutazione morfologica delle biopsie di nervo periferico con quantificazione delle fibre mieliniche, oltre all’integrazione con la diagnostica genetica e biochimica con il laboratorio di genetica e biochimica della SC Neurologia.

1. Malattie del motoneurone (SMA, SMARD1, SLA)

La ricerca si concentra sui meccanismi patogenetici e sullo sviluppo di terapie innovative per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) e l’Atrofia Muscolare Spinale con Distress Respiratorio di tipo 1 (SMARD1). Le attività comprendono la caratterizzazione clinica, genetica e mediante biomarcatori dei pazienti, lo studio della proteinopatia TDP-43, dei meccanismi di neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale, alterazioni della giunzione neuromuscolare e disregolazione dei microRNA. Per la SLA è attivo un programma di sviluppo di terapie a base di microRNA (anti-miR-129), affiancato da studi su oligonucleotidi antisenso (ASO), vettori adeno-associati (AAV) ed editing genomico mediante CRISPR/Cas. L’unità partecipa inoltre a studi clinici nazionali e internazionali e contribuisce a registri di malattia e studi real-world per SLA e SMA.

2. Miastenia gravis e sindromi miasteniche

La ricerca è rivolta alla miastenia gravis autoimmune (anti-AChR, anti-MuSK, sieronegativa) e alle sindromi miasteniche congenite. Le attività comprendono la caratterizzazione clinico-immunologica dei pazienti, lo studio dei biomarcatori di malattia e di risposta terapeutica, e la valutazione dell’impatto della fatigue e della qualità di vita attraverso studi real-world. L’unità partecipa a trial clinici su nuove terapie biologiche (inibitori del complemento, anti-FcRn) e contribuisce allo sviluppo di percorsi diagnostico-terapeutici personalizzati.

3. Neuropatie periferiche ereditarie e acquisite

L’attività è dedicata alle neuropatie periferiche ereditarie, con particolare riferimento alla malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) – in particolare la forma assonale CMT2A da mutazioni del gene MFN2, oltre alle forme demielinizzanti (CMT1) e alle forme più rare – e alle neuropatie disimmuni acquisite, in particolare la poliradicoloneuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP) e sue varianti. Le attività comprendono la diagnostica genetica e neurofisiologica avanzata, la caratterizzazione dei meccanismi di disfunzione mitocondriale e assonale nella CMT2A mediante modelli iPSC-derivati, e lo studio di biomarcatori di progressione e risposta al trattamento nelle neuropatie disimmuni.

4. Malattie muscolari

La ricerca copre un ampio spettro di patologie muscolari: distrofie muscolari (distrofia muscolare di Duchenne e Becker, distrofia oculofaringea - OPMD, distrofie dei cingoli, distrofia facio-scapolo-omerale, distrofie miotoniche), miopatie infiammatorie idiopatiche (dermatomiosite, polimiosite, miosite da corpi inclusi, miopatie necrotizzanti immuno-mediate), miopatie mitocondriali e metaboliche, e miopatie congenite. Le attività comprendono la diagnostica istopatologica, istochimica, immunoistochimica e ultrastrutturale su biopsia muscolare, la caratterizzazione genetica e la correlazione genotipo-fenotipo, lo studio di biomarcatori circolanti e tissutali, e la partecipazione a studi clinici su terapie innovative (terapia genica AAV-mediata, exon skipping, read-through di codoni di stop, terapie a base di cellule staminali).

Piattaforme trasversali: cellule staminali, modelli iPSC e terapie avanzate

Trasversalmente a tutte le aree di ricerca, il laboratorio utilizza modelli cellulari in vitro derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ottenute mediante riprogrammazione di cellule somatiche adulte dei pazienti, inclusi modelli tridimensionali quali organoidi e assembloidi di midollo spinale, corticali e neuromuscolari. Questi sistemi paziente-specifici consentono di analizzare i meccanismi molecolari di malattia e di valutare l’efficacia di strategie terapeutiche innovative, tra cui terapia cellulare, terapia genica con vettori AAV, oligonucleotidi antisenso (ASO, inclusa la chimica morfolino), editing genomico CRISPR/Cas e terapie a base di microRNA. È inoltre attiva la Banca di tessuto muscolare, nervo periferico, DNA e linee cellulari, dedicata alla raccolta dei campioni biologici dei pazienti.